Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина.

Врачам удалось «приручить» РТПХ. Что это значит для всех нас?

Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина.

Трансплантация костного мозга — шанс на спасение для многих детей с болезнями крови. Сама процедура не выглядит сложной: ребенку просто переливают клетки, взятые у донора. Но сначала к ТКМ нужно подготовиться, а затем сделать так, чтобы не было осложнений.

Одно из самых грозных среди возможных последствий пересадки — так называемая реакция «трансплантат против хозяина» , сокращенно РТПХ, иммунный конфликт клеток донора и пациента. Не так давно инновационная процедура очистки трансплантата позволила врачам «приручить» это осложнение.

Что это значит для детей, родителей и, конечно, специалистов? Рассказывает Юлия Скворцова, врач-гематолог Центра детской гематологии им. Дмитрия Рогачева.

Что такое РТПХ, реакция «трансплантат против хозяина»?

Юлия Скворцова: Это иммунный конфликт, который начинается, когда здоровые и активные клетки донорского трансплантата попадают в ослабленный во время болезни и лечения организм.

С одной стороны, они принимаются ребенком (и именно этой реакции мы ждем: приживления трансплантата, замещения больного костного мозга здоровым), а с другой — становятся в его организме хозяевами, ведут себя агрессивно и начинают атаковать клетки «хозяина», которые кажутся им чужеродными. Это приводит к тому, что возникает воспаление.

Как правило, в случае острой реакции страдают кожа (появляются сыпи самого разного вида), кишечник (это выражается тошнотой, рвотой, диареей), печень.

Бокс отделения ТКМ

Можно ли избежать РТПХ, если донор подходит ребенку на 100%?

Ю. С.: Нет таких доноров, которые были бы абсолютно совместимы с пациентами. Стопроцентное совпадение есть только у однояйцевых близнецов.

И когда мы говорим, что, к примеру, неродственный донор подходит на 100% или речь идет о трансплантации от братьев или сестер, это не означает полную совместимость.

Мы проверяем только главный комплекс гистосовместимости, десять антигенов, и вот они должны совпадать, чтобы трансплантация вообще стала возможной.

Что нужно делать, чтобы избежать иммунного конфликта клеток?

Ю. С.: Мы проводили и проводим профилактику РТПХ. Наша задача заключается в том, чтобы сдержать активность агрессивных клеток.

Для этого мы даем пациентам иммуносупрессивные препараты, которые подавляют клетки трансплантата. Наша цель — выждать время, когда клетки донора и реципиента смогут узнать и примириться друг с другом.

Профилактика может длиться от одного до шести месяцев.

Когда появляется РТПХ?

Ю. С.: Как правило, она совпадает с приживлением трансплантата: 14-21 день после трансплантации. Но иногда может появиться после отмены профилактики РТПХ или даже через несколько месяцев (или лет) после ТКМ. В отдаленном периоде, как правило, речь идет о хронической РТПХ.

Юлия Валериевна Скворцова, врач-гематолог, Центр детской гематологии

Чем острая форма отличается от хронической?

Ю. С.: Раньше считалось, что первые три месяца — это острая форма болезни, а все, что длится дольше, — хроническая. Но сейчас врачи ушли от такого деления. Дерматит, проблемы ЖКТ и воспаление печени — это острая стадия.

Хроническая РТПХ очень вариабельна, в ее основе — хроническое воспаление с исходом в склерозирование (разрастание соединительной ткани), она поражает все органы и ткани, кожные покровы и слизистые, у пациента может возникнуть пигментация, шелушение, себорея, поражение слизистых глаз, тошнота, рвота, тугоподвижность суставов, проблемы с легкими, дыханием и даже в редких случаях с нервной системой и сердцем.

Хроническая форма болезни обычно длится очень долго. Она означает, что донор и пациент никак не могут примириться друг с другом. Донор атакует пациента, пациент не особо сопротивляется. Хроническая РТПХ — очень сложная болезнь, ее можно сравнить с аутоиммунными заболеваниями.

Угрожает ли жизни острая или хроническая РТПХ?

Ю. С.: Все зависит от стадии болезни. У острой РТПХ их четыре: 1-2 хорошо отвечают на лечение, а 3-4 — да, опасны для жизни.

Интересный факт: в некоторых случаях иммунный конфликт может быть полезен, поскольку агрессивные клетки трансплантата убивают и клетки болезни. Но мы, врачи, никогда не хотим, чтобы РТПХ возникла, поскольку не знаем, сможем ли мы ее контролировать.

Кроме того, процесс взаимодействия клеток нельзя смоделировать заранее, он абсолютно индивидуален для каждого ребенка и человека.

Но вернемся к стадиям болезни. Хроническая РТПХ бывает легкой, умеренной и тяжелой формы. Легкая и умеренная формы почти не нарушают качество жизни пациента, чего не скажешь о тяжелой.

Хроническая РТПХ лечится минимум три месяца, а максимум — много-много лет. Самое неприятное — это инфекции. И острая, и хроническая форма болезни лечатся препаратами, которые угнетают иммунитет.

И когда этот процесс длится годами, риск инфекций колоссальный.

Донорские клетки дарят жизнь

От чего зависит успех лечения хронической РТПХ?

Ю. С.: От слаженной, командной работы врача и семьи. Важно, чтобы родители понимали: мы не можем вылечить болезнь за пару месяцев, это годы совместной работы, ведь средняя длительность хронической РТПХ — два года. И грамотный уход, к примеру, за кожей или слизистыми — это огромное подспорье в лечении, минимум 20% успеха.

Семье необходимо выполнять все рекомендации врача, наблюдать за проявлениями болезни, вовремя обращаться, если есть какие-то отклонения. Случается, что мы отпускаем семью из клиники, но РТПХ «догоняет» ребенка уже дома. Конечно, мы даем рекомендации для мониторинга, но коварство болезни заключается в том, что ее надо чувствовать.

Сами пациенты могут не отследить ее начало, не обратить внимание на небольшую сухость кожи, потерю веса, одышку. На осмотре мы все выспрашиваем, чтобы ничего не пропустить, и всегда очень боимся, когда отпускаем домой пациентов с высоким риском развития РТПХ.

Стараемся чаще приглашать их на консультации, назначаем более широкий скрининг, обследования, чтобы на ранних фазах поймать болезнь: чем раньше мы ее обнаружим, тем лучше будет ответ на лечение.

Где и как лечат РТПХ?

Ю. С.: Как правило, в клинике. И с этим связано много проблем. После трансплантации ребенок не уезжает домой, а на многие месяцы остается в больнице. Лечение каждого пациента, и тем более тяжелого, стоит огромных денег. Мы можем выписать ребенка только тогда, когда увидим хотя бы частичный ответ на терапию. Но он будет вынужден раз в месяц приезжать на проверки.

Можно ли предсказать появление РТПХ?

Ю. С.: К сожалению, в общем случае нет, но мы знаем, что в некоторых случаях риск ее возникновения выше. Например, если есть частичная несовместимость донора и реципиента или если пересадку делают пациенту мужского пола от донора-женщины.

Как правило, при трансплантации стволовых клеток периферической крови риск РТПХ выше, чем при пересадке костного мозга или пуповинной крови. Мы можем предсказать и более тяжелое течение болезни: чем старше донор или пациент, тем — в среднем — хуже.

А еще большое значение имеют сопутствующие заболевания больного и наличие в его организме вирусов.

Процесс очистки трансплантата

Что изменилось с появлением процедуры очистки трансплантата?

Ю. С.: Очень многое. До 2011 года, то есть до момента появления процедуры очистки, риск острой РТПХ (всех четырех стадий) достигал 50-70%, а жизнеугрожающих случаев было 10-12%. Хроническая РПТХ возникала в 50% случаев (у взрослых – до 70%, у детей — 25-50%).

После введения процедуры очистки цифры очень сильно уменьшились, даже не в два раза. Сейчас частота острой РТПХ не превышает 20%, хронической — 10-12%, жизнеугрожающих форм — меньше 4%.

Кроме того, у врачей появилась возможность делать трансплантации не только от полностью совместимых доноров, но также и от тех, кто подходит лишь частично.

Избежать осложнений, которые затягивают госпитализацию, приводят к инвалидизации ребенка, к глубочайшему иммунодефициту, — именно это было основной целью перехода на новую технологию. Хроническая РТПХ сильно снижает качество жизни.

Ребенок долго получает лечение гормонами, что приводит к самым разным нарушениям, жить с которыми бывает крайне тяжело. Пьет таблетки горстями — и это не фигура речи: средства от инфекций, кальций для костной ткани, витамин D, защита желудка от гастрита…

Больше 20 наименований препаратов! Плюс ограничения в образе жизни, специальная диета, а если ребенок истощен — лечебное питание, питание через зонд.

Расскажите о процедуре очистки трансплантата. От чего его очищают?

Ю. С.: От агрессивных клеток, которые вызывают РТПХ. На самом деле трансплантации от частично совместимых доноров проводились и раньше, и всегда были методы очистки от нежелательных клеток.

Просто раньше убирались все клетки: и которые вызывают РТПХ, и которые отвечают за восстановление иммунитета. Поэтому была выше вероятность отторжения и риск инфекций.

Но методики совершенствовались, врачи научились удалять те агрессивные Т-клетки, которые вызывают РТПХ (это удаление еще называют деплецией), и оставлять те клетки, которые борются с инфекциями. Но даже этой методике есть куда развиваться.

Если агрессивные клетки удается убрать, откуда берется остающийся небольшой процент РТПХ?

Ю. С.: Во-первых, абсолютно очистить трансплантат мы не можем, во-вторых, новые клетки начинают развиваться в организме ребенка уже из донорского костного мозга. Именно поэтому мы все равно проводим профилактику РТПХ, просто немного по-другому: другими препаратами и не так долго.

Анзор Гиреев: «Живу обычной жизнью»

Спокойный, самостоятельный, ответственный, вежливый, воспитанный, аккуратный, заботливый, творческий…

Вот несколько самых ярких штрихов к портрету нового героя проекта «Родная кровь», который на самом деле известен фонду «Подари жизнь» очень и очень давно.

Анзор Гиреев — живая иллюстрация того, как хроническая РТПХ может изменить жизнь человека, который, в общем-то, победил болезнь. Но, к сожалению, осложнение напоминает о себе до сих пор.

Анзор Гиреев

«Когда ты почти шесть лет безвылазно находишься в больнице, даже когда тебе 11-12-13 лет, в какой-то момент ты очень хорошо начинаешь понимать, что значат слова “пришли анализы”. Это означает, что ты или уедешь домой, или снова останешься в палате.

А ты ждешь, конечно, с надеждой, что хотя бы недельку сможешь отдохнуть», — так Анзор вспоминает о болезни сейчас, в 2019 году, хотя уже три года живет дома и почти не пьет таблетки.

Самостоятельно закончил школу, выбрал институт, поступил и учится удаленно на программиста, с азартом покоряя вершины высшей математики и информатики.

«Самое сложное — начать заниматься, ведь дома всегда много других дел. Но когда получается стартовать, тогда все складывается нормально, халтурить уже не хочется. Учусь на “хорошо” и “отлично”, прошел практику, все как у всех. Закончу в этом году институт, приеду в Москву получать диплом, обязательно навещу всех своих в больнице. Ну и потом, конечно, буду искать работу.

Сфера IT у нас в республике не очень развита, но, думаю, удаленно работать вполне возможно». Анзор довольно спокойно говорит о том, что, возможно, впереди операция по замене тазобедренного сустава.

А ведь это тоже то, что имеет отношение к болезни, вернее, к тяжелым последствиям лечения, к реакции «трансплантат против хозяина», которая и задержала его в больнице на долгие годы.

Анзор с мамой Маликой

«У нас было всё. Проблемы с кожей, легкими, глазами, внутренними органами. Мы прошли несколько линий терапии, операции. Возвращались к старым схемам, переливались, пересаживались и много еще чего.

Единственный вопрос, на который я до сих пор не нашла ответ: откуда брались силы на то, чтобы бороться», — рассказывает Малика, мама Анзора, которая была рядом с ним все эти годы. А вот сейчас почти не вмешивается в его жизнь.

«Я его отпустила, все решения он принимает сам».

«У меня много друзей. Мы всегда вместе. У меня большая семья, четыре сестры (три уже замужем), много двоюродных братьев и сестер. У нас есть традиция ездить летом в горы на шашлыки. Я много учусь и читаю. Мне кажется, у меня самая обычная жизнь».

Главное, что это жизнь. За которую столько раз волновались и опасались врачи и близкие Анзора. Жизнь, в которой до сих пор много боли и переживаний, но которая продолжается. «Болезнь научила меня не сдаваться, верить в то, что всегда есть надежда и шанс», — считает Анзор. Он спокоен и уверен, потому что он точно знает, о чем говорит.

Проект фонда «Трансплантация костного мозга»

Когда становится понятно, что у ребенка не работает или неправильно работает костный мозг — главный орган кроветворения, и никакие виды лечения (ни лекарства, ни операции, ни «химия», ни лучевая терапия) не дают возможности добиться полного излечения, требуется пересадка костного мозга, чтобы заменить его на новый, здоровый — донорский. В этом и заключается цель процедуры трансплантации.

Источник: https://podari-zhizn.ru/node/34558

Симптомы и клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина.

а) Анамнез при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Точно установить диагноз острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) можно при четком выявлении связи между клиническими и патогистологическими изменениями.

Поскольку поражение (и гистологические изменения) кожи на момент обнаружения может оказаться неспецифическим, чрезвычайно важен тщательный сбор анамнеза. Особенно значимы следующие характеристики донора и реципиента: степень совпадения по HLA, степень родства донора и реципиента и элиминация Т-лимфоцитов из трансплантата.

При снижении активности химиотерапии симптомы острой РТПХ могут появиться позже, чем через 100 дней после трансплантации.

Время приживления нейтрофилов, действие новых препаратов и признаки вовлечения других органов (например, повышение уровня общего билирубина, диарея) — все это может предоставить дополнительные данные, позволяющие оценить корреляцию между клиническими и патоморфологическими признаками.

Возникновение симптомов острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после гемотрансфузии должно навести на мысль о посттрансфузионной РТПХ (ПТ-РТПХ).

ПТ-РТПХ возникает вследствие введения препаратов, содержащих клетки крови, иммунокомпрометированным реципиентам и часто приводит к летальному исходу, поэтому в настоящее время все препараты крови предварительно подвергаются облучению.

ПТ-РТПХ может развиваться также при трансфузии необлученных препаратов крови детям с врожденным иммунодефицитом, в том числе болезнью Вискотта-Олдрича и атаксией-телеангиэктазией, а также пациентам с нормальным иммунным статусом.

В последнем случае легко ошибиться с диагнозом.

ПТ-РТПХ у иммунокомпетентных пациентов возникает после трансфузии необлученных препаратов крови, содержащих донорские лимфоциты, которые являются гомозиготными c HLA-гаплотипом реципиента.

Важно знать о проведении в прошлом гемотрансфузии от родственника или генетически сходного донора. Так, например, в Японии ожидаемый риск случайного получения крови от гомозиготного донора составляет 1 к 874.

При этой форме ПТ-РТПХ донорские лимфоциты в препаратах крови не распознаются как чужеродные, что приводит к возникновению РТПХ по типу классической острой реакции.

Через 10 дней после трансфузии развиваются лихорадка и кожные высыпания (гистологические проявления которых совпадают с РТПХ), затем возникают нарушения функции печени и диарея.

В течение нескольких недель наступает смерть пациента вследствие панцитопении.

Как и в случае с острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), диагноз хронической реакции устанавливается на основании данных анамнеза, осмотра кожного покрова и гистологического исследования.

Указания на острую РТПХ в анамнезе — ключевой фактор риска хронической РТПХ.

С учетом того, что острые проявления могут возникнуть позже, чем через 100 дней после трансплантации, а хроническая реакция иногда проявляется раньше, в пересмотренную классификацию острой и хронической РТПХ были включены дополнительные подтипы РТПХ, которые характеризуются симптомами или временем развития, свойственными как той, так и другой форме. Кожные проявления часто возникают после недавнего снижения дозы иммуносупрессивного препарата или инфузии донорских лимфоцитов для усиления противоопухолевого эффекта.

В последнем случае скорее будет отмечаться реакция по типу острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), нежели папуло-сквамозные высыпания, свойственные хроническому поражению.

Кожные или системные инфекции, а также лекарственные препараты могут индуцировать обострения кожной формы РТПХ, что затрудняет диагностику с учетом клинического и гистологического сходства между вирусной экзантемой, лекарственной сыпью и РТПХ.

Важными диагностическими признаками склеротической и фасциальной формы заболевания являются анамнестические указания на отеки конечностей, мышечные судороги, снижение подвижности и жалобы на уплотнение кожи, в особенности в области талии и декольте.

Хотя кожные симптомы не всегда возникают одновременно с РТПХ других органов, висцеральные поражения помогают диагностировать состояние при невозможности установить диагноз только с помощью кожных симптомов. Часто РТПХ проявляется сухостью рта и глаз, а также болью в ротовой полости, в особенности при приеме острой пищи.

Также часто отмечаются слабость, утомляемость и снижение аппетита, хотя эти симптомы менее специфичны. Наличие дисфагии может указывать на стриктуры или мембраны (перепонки) пищевода.

Облитерирующий бронхиолит проявляется сухим кашлем, хрипами и одышкой, но для исключения инфекционной и другой патологии необходимо оценить функцию внешнего дыхания и провести компьютерную томографию (КТ).

И наконец, важно помнить, что, несмотря на клиническую вариабельность хронической РТПХ, не все кожные проявления, возникающие после ТГСК, обусловлены РТПХ, поэтому оправдан тщательный сбор анамнеза для исключения другой патологии.

Пересмотр классификации острой и хронической РТПХ; оРТПХ — острая реакция «трансплантант против хозяина»,

хРТПХ — хроническая реакция «трансплантант против хозяина».

б) Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). При острой РТПХ сначала появляются темно-красные пятна и папулы на ладонях и подошвах, а также на ушах. Высыпания могут быстро принять вид диффузной напоминающей коревую сыпь экзантемы.

На очень ранней стадии эритема может наблюдаться только в области волосяных фолликулов. Зуд не является постоянным симптомом и не позволяет отличить острую РТПХ от других заболеваний.

Иногда развивается эритродермия, а в тяжелых случаях спонтанно возникают буллезные высыпания с некротическим отторжением кожи, напоминающие токсический эпидермальный некролиз.

Распространенная эритродермия, в особенности с некротическим отторжением кожи, указывает на очень плохой прогноз. В отличие от хронической формы при острой РТПХ поствоспалительная пигментация отмечается нечасто.

Учитывая чрезвычайную вариабельность клинических проявлений хронической кожной РТПХ, больше не имеет смысла дихотомическая дифференциация с выделением либо «лихеноидной», либо «склеродермической» формы.

Среди трансплантологов термин «лихеноидная» используется для обозначения любого поражения кожи в виде эритемы или с образованием чешуек. Однако термин «лихеноидный» является морфологическим, а не клиническим, и поэтому его лучше использовать именно в таком контексте.

Хотя хроническая РТПХ может напоминать красный плоский лишай, часто наблюдаются и другие типы высыпаний, в частности пойкилодермия, а также сыпь, сходная с таковой при красной волчанке, волосяном лишае или псориазе.

После разрешения эпидермального поражения (в особенности у пациентов с темной кожей) часто отмечается поствоспалительная гиперпигментация, которая может оставаться на протяжении многих месяцев после того, как другие кожные симптомы исчезнут.

Проявления острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ):

а) Кожа: – Эритема ладоней, подошв, ушных раковин – Перифолликулярная эритема – Генерализованная экзантема

– Пузыри (буллы)/некролиз

б) Гастроинтестинальные: – Боль в животе – Анорексия – Кишечная непроходимость – Воспаление слизистых (мукозит) – Рвота

– Секреторная диарея

в) Печень: – Эндотелиит – Перихолангит

– Холестатическая желтуха

Фибротические изменения при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) также отличаются заметным разнообразием, и термин «склеродермические» не позволяет адекватно описать различные изменения в дерме, подкожных тканях и фасциях.

Как и при системной склеродермии, фиброзу кожи может предшествовать фаза отека, однако пальцы рук и ног при этом обычно не поражаются, а характерное для этого заболевания постепенное вовлечение все более проксимальных отделов не отмечается.

В отличие от системной склеродермии при РТПХ редко поражается лицо. Как уже отмечалось выше, при фиброзе исходно вовлечены либо верхний слой дермы, либо вся дерма, либо подкожная жировая клетчатка и фасции.

Поверхностный фиброз на ранней стадии напоминает склеротический лишай и часто проявляется формированием фарфорово-белых атрофических бляшек на верхней части спины.

Часто при РТПХ-ассоциированном фиброзе возникают изолированные склеротические бляшки с явлениями гипо- и гиперпигментации, сходные с кольцевидной склеродермией. При склерозе этого типа возможна изоморфная реакция в местах незначительных повреждений кожи, в особенности в области талии, либо на участках, где раньше имелись шрамы.

Диффузное поражение дермы иногда приводит к истончению нижних конечностей со значительным уменьшением их объема и видоизменением кожи: она становится плотной, блестящей, лишенной волос, что напоминает склеродермию.

Вовлечение более глубоких подкожных тканей приводит к появлению изолированных склеротических бляшек с участками гиперпигментации, кожа между которыми отечна, а общая картина при этом напоминает очаги поражения, характерные для глубокой очаговой склеродермии (morphea profunda). В результате отека дермы в очагах фиброза, в особенности на нижних конечностях, могут сформироваться пузыри (буллы), сходные с описанными при буллезной очаговой склеродермии. Очаговая гиперпигментация («шкура леопарда») иногда выявляется еще до того, как диагностируется склеротическое поражение дермы.

Первичное поражение подкожной жировой клетчатки и фасций приводит к тому, что кожа становится плотной и морщинистой, как при эозинофильном фасциите. Признаки вовлечения эпидермиса и изменения пигментации могут отсутствовать. Поражение фасций часто легче всего обнаружить на медиальных поверхностях бедер и предплечий, в последнем случае особенно в положении отведения и супинации.

Иногда наблюдается образование углублений вдоль тяжей фасции и по ходу поверхностных кровеносных сосудов. Тщательная пальпация кожи позволяет выявить глубинные нарушения ее текстуры и отличить эти изменения от целлюлита. Фиброз дермы или вовлечение фасций без утолщения вышележащей дермы иногда приводит к прогрессирующему ограничению подвижности в суставах и формированию контрактур.

Поражение ногтей при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) в типичных случаях включает формирование продольной бугристости, истончение, повышение ломкости. Возможна полная или частичная анонихия и образование дорсального птеригиума.

К числу необычных проявлений хронической РТПХ относятся формирование милиумов (белых угрей), порокератоза (часто в области ягодиц), формирование ангиом в участках склероза кожи, гиперкератоза сосков, витилиго, и алопеции — диффузной или гнездной.

Различные проявления склеротического и несклеротического поражения кожи могут присутствовать у одного и того же пациента, что затрудняет количественную оценку активности болезни.

Участники проекта консенсуса по хронической РТПХ Национального Института Здоровья (NIH) предложили более точную терминологию относительно вовлечения различных органов и определения специфичных проявлений, позволяющих диагностировать хроническую РТПХ у больных, перенесших ТГСК.

Диагностические критерии кожных симптомов РТПХ включают пойкилодермию, высыпания по типу красного плоского лишая и склеротические изменения кожи.

в) Данные физикального обследования при реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). При острой РТПХ в первую очередь поражаются кожа, ЖКТ и печень, что в типичных случаях проявляется кожными высыпаниями, повышением общего билирубина и обильной диареей.

В отличие от острой при хронической РТПХ наблюдаются разнообразные проявления со стороны различных органов. Чаще всего поражаются кожа и ногти, слизистая рта, глаза, печень, легкие и костный мозг (обычно развивается тромбоцитопения).

Реже при хронической форме отмечаются перепонки/стриктуры пищевода, поражение вульвы и влагалища, миозит, нефротический синдром и перикардит.

По частоте поражения слизистых оболочек при хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) уступают только кожным проявлениям. Часто развиваются мукоцеле, а также эрозии, высыпания по типу красного плоского лишая с симптомом Уикхема и сухость слизистых.

В типичных случаях губы сухие, эритематозные с фиолетовым оттенком. При вовлечении половых органов значительно ухудшается половая функция и качество жизни, при этом, если не проводится целенаправленное обследование и не задаются прямые вопросы, эти нарушения легко пропустить.

Поражение полового члена может стать причиной фимоза.

Вовлечение вульвы и влагалища проявляется возникновением эритемы, эрозий/трещин, вестибулитом, стенозом влагалища, резорбцией половых губ или даже полным склеиванием входа во влагалище,что приводит к скоплению крови в нем во время менструации (гема-токольпос).

Спектр проявлений острой реакции «трансплантат против хозяина». Острая кожная РТПХ. Эритематозные пятна на ушных раковинах (А), ладонях (Б) и подошвах — типичный ранний симптом со стороны кожи. (В) Фолликулярная форма РТПХ. Раннее проявление—поражение перифолликулярных участков кожи.

Г. РТПХ = ассоциированный некролиз. Острая РТПХ с формированием булл и отслойкой кожи после инфузии донорских лейкоцитов по поводу рецидива острого лимфобластного лейкоза через 10 месяцев после аллогенной ТГСК.

а – Хроническая РТПХ по типу плоского лишая. Сетчатые бляшки фиолетового цвета с сухими чешуйками на задней поверхности шеи и верхней части спины. б – Хроническая РТПХ по типу пойкилодермии.

Участки гипопигментации, гиперпигментации и эритемы на коже грудной клетки и проксимальных отделов конечностей.

Клинические проявления склеротической кожной РТПХ. А. Каплевидные белые бляшки на верхней части спины по типу склеротического лишая. Б. Склеротические очаги по типу очаговой склеродермии в местах установки подключичных катетеров (изотопический ответ). В. Диффузный склероз дермы с очаговой гиперпигментацией потипу склеродермии (передняя поверхность туловища). Г. Подкожный фиброз при хронической РТПХ. Выраженное сморщивание кожи с образованием плотной узловой структуры по типу эозинофильного фасциита (медиальная поверхность предплечья).

Изменения привели к ограничению подвижности в локтевом суставе.

Тяжелая хроническая РТПХ вульвы. Частичная резорбция малых половых губ с остаточными явлениями вульвита и атрофией слизистых.

Сетчатая гиперпигментация окружающей кожи соответствует поствоспалительным изменениям при хронической РТПХ.

– Рекомендуем далее ознакомиться со статьей “Гистология и патоморфология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)”

Оглавление темы “Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).”:

Источник: https://medicalplanet.su/dermatology/klinika_reakcii_transplantat_protiv_xoziaina.html

Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина

Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой мультисистемное алло/аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом и поражением внутренних органов.

Актуальность темы обусловлена тем, что РТПХ — частое осложнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). По данным зарубежных коллег [1], РТПХ возникает у половины больных после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток и является одной из основных причин смертности этих пациентов.

Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогенной ТГСК. Через 2 года после ТГСК РТПХ регистрируется у 25—80% пациентов. Лимитированная кожная форма составляет 30—50%, по данным разных авторов, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Биологические механизмы формирования хронической РТПХ не столь очевидны по сравнению с острой РТПХ. В основе патогенеза данного состояния лежит реакция несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клеток реципиента [2].

К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу, кишечник и печень. Хроническая РТПХ в коже представлена мононуклеарным воспалительным инфильтратом, лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномерным акантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозом дермы.

Помимо этого, происходит деструкция слезных и слюнных желез, эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков. Повреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования, т. е.

подготовке к ТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния, приводит к стимуляции синтеза клеток-предшественников эндотелиоцитов и васкуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространение иммунных клеток к органам-мишеням.

Затем образовавшиеся сосуды сами становятся мишенью для аллореактивных донорских T-клеток, что приводит к фиброзу кровеносных сосудов. Алло-аутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клинической картины [2].

К факторам риска возникновения хронической РТПХ относят наличие острой РТПХ, возраст пациента (риск развития хронической РТПХ увеличивается с возрастом), женский пол донора (для реципиента мужского пола) и периферическую кровь, как источник стволовых клеток.

Если в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используются периферические стволовые клетки крови здорового человека, полученные после стимуляции костного мозга рекомбинантными факторами роста — гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ) — риск развития РТПХ возрастает [3].

Клиническая картина хронической РТПХ может быть представлена как изолированно кожными поражениями, так и экстенсивными формами, с вовлечением в патологический процесс внутренних органов. У 50% пациентов с хронической РТПХ в патологический процесс включено несколько систем внутренних органов.

Кожный процесс при хронической РТПХ может имитировать пойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию, ихтиоз, пруриго. Хроническая РТПХ, имитирующая витилиго или атопический дерматит, развивается редко (5,3 и 4,9% случаев соответственно).

Склеродермоподобная форма хронической РТПХ представляет особый фенотип хронической РТПХ, который часто связан с тяжелой формой инвалидности после аллогенной ТГСК [4, 5]. Склероз слезных каналов может приводить к формированию синдрома Шегрена.

Тяжесть течения хронической РТПХ определяется степенью вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Снижение массы тела, диарея, диспноэ, сухость глаз, быстрая утомляемость являются неблагоприятными прогностическими признаками [3].

Эффлоресценции при хронической РТПХ могут быть как истинно, так и ложно полиморфными. Первичные элементы представлены папулами, бляшками, розеолой; вторичные — атрофией, гиперпигментацией, депигментацией, лихенификацией, рубцовыми изменениями.

Кожные высыпания, сопряженные с нарушением целостности кожного покрова (экскориации, трещины, эрозии и язвы), наиболее опасны для пациентов с хронической РТПХ, так как на фоне иммуносупрессивной терапии могут приводить к инфекционным осложнениям.

Хроническая РТПХ может сопровождаться алопецией и ониходистрофией (онихогрифоз, онихолизис).

Дифференциальную диагностику проводят с системной склеродермией, токсидермией, вирусными экзантемами и фототоксическими реакциями [6].

В общем и биохимическом анализах крови при хронической РТПХ определяется лимфоцитопения, эозинофилия, гипер-, гипогаммаглобулинемия [3].

Диагностика кожной формы хронической РТПХ методами патоморфологического исследования сложна в силу неоднозначности интерпретации.

Так, в ходе многоцентрового исследования, в котором из 72 центров, занимающихся аллогенной трансплантацией костного мозга, лишь 25 центров участвовали в описании клинической картины и только 17 центров участвовали в интерпретации гистологической картины.

При этом только 88% опрошенных согласились, что гистологическая картина при кожной форме РТПХ специфична и может быть использована для постановки диагноза [7].

Для патоморфологической картины склеродермоподобной формы хронической РТПХ характерны утолщение, гомогенизация и уплотнение коллагена в дерме [3, 8]. Для кожной формы хронической РТПХ описаны критерии гистологической диагностики, однако, по мнению ряда авторов [8—11], они являются неспецифичными и их интерпретация субъективна.

Для контроля эффективности лечения кожной формы РТПХ методом экстракорпоральной фотохимиотерапии используются цитологические тесты (оцениваются апоптоз мононуклеарных клеток и пролиферация лимфоцитов) [12]. Имеется единичное описание использования ультразвукового метода исследования (20 MHz) с акцентом на плотность и толщину очагов поражения [13].

На сегодняшний день не существует валидизированной шкалы, позволяющей оценивать кожные проявления хронической РТПХ, с этой целью используется шкала NIH (0—3). Эта шкала эффективна в определении степени тяжести хронической РТПХ с кожными проявлениями, но не достаточно чувствительна для динамического наблюдения [7, 14].

Патогенетическое лечение проводится гематологами, однако пациенты с кожными проявлениями хронической РТПХ нуждаются также и в симптоматическом лечении кожных проявлений. Пациенты с хронической РТПХ получают стандартную системную иммуносупрессивную терапию. Эффективными являются фототерапия и фотоферез. Так, в исследовании F.

Taverna и соавт. [12] показано, что при проведении фототерапии отмечается общая тенденция снижения интенсивности кожных проявлений РТПХ, благодаря чему может быть ограничено использование системных ГКС.

Местное лечение подразумевает применение топических ГКС, нестероидных топических иммуномодуляторов, топических ингибиторов кальциневрина [3].

Вышесказанное диктует необходимость разработки методов местного лечения и ухода за пораженной кожей больных с хронической РТПХ.

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2016/1/031997-284920150115

Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина

Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина.

Реакция«трансплантат против хозяина»(РТПХ) или «вторичная болезнь» развиваетсяу большинства больных после трансплантациикостного мозга при тяжелом комбинированномиммунодефиците.

Реакция трансплантатпротив хозяина возникает как осложнениепри пересадке костного мозга больнымапластической анемией и лейкозами. Онаможет быть иногда и следствием переливаниякрови иммунодефицитному реципиенту.

Более резкая (врожденная) форма РТПХявляется результатом взаимодействиялимфоцитов матери с антигенамигистосовместимости тканей иммуно-дефицитногоплода.

Реакцияразвивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладатьиммунологической активностью; 2. втканях реципиента должны содержатьсяантигены, отсутствующие в тканях донора(антигенная чужеродность реципиентадля иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность(пассивность) реципиента, неспособностьотторгать трансплантированные клеткидонора.

Клетками-эффекторамипри реакции трансплантат противхозяинаявляются цитотоксическиеТ-киллеры. Кожа является первичныморганом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХи ряда кожных заболеваний (краснаяволчанка, склеродермия и др.) лежат общиемеханизмы.

Иммуногистохимически приРТПХ в коже выявляются супрессорныецитотоксические Т8+-лимфоциты,локализующиеся среди кератиноцитов иклеток Лангерганса (Т-киллеры являютсяразновидностью супрессорных Т-лимфоцитов).

Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХявляются кератиноциты и клеткиЛангерганса.

последних в эпидермисе является важнымкритерием степени тяжести реакциитрансплантат против хозяина. РТПХможет быть острой (10—30 дней послепересадки костного мозга или переливаниякрови) и хронической (развивается черезнесколько месяцев или даже лет послетрансплантации).

Клиникакожных проявлений реакции трансплантатпротив хозяина

Остраяформа реакции трансплантат противхозяинапроявляется появлением на кожепятнисто-папулезных высыпаний,преимущественно на лице, ушных раковинах,верхней половине туловища, ладонях иподошвах. На местах давления могутформироваться пузыри. Такие поражениясходны с токсическим некролизом и частоведут к смерти больного.

Хроническаяреакции трансплантат против хозяинахарактеризуется либо генерализованным,либо локализованным поражением кожи иделится по типу высыпаний на лихеноиднуюи склеротическую фазы, следующие обычноодна за другой.

Лихеноидные папулы имеютфиолетовую окраску, напоминая элементыкрасного плоского лишая, часторасполагаются на ладонях и подошвах,но могут быть распространёнными и иметьтенденцию к слиянию, сопровождаютсязудом. После себя оставляют очагиинтенсивной гиперпигментации снеправильными очертаниями.

При болеепоздней склеротической фазе на кожепоявляются очаги уплотнения, напоминающиесклеродермию.

Придаткикожипри этом атрофируются, часто формируетсяалопеция. Кожа в очагах теряет эластичность,с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации.

Остраяреакция трансплантат против хозяинахарактеризуется вакуольной дистрофиейбазальных клеток эпидермиса и эпителияволосяных фолликулов, что сочетаетсяс проникновением лимфоцитов в эпидермиси небольшими лимфоцитарными инфильтратамив дерме.

Часто отмечается лимфоассоциированныйапоптоз кератиноцитов (такие апоптотическиизмененные кератиноциты лежат рядом втесном контакте с интраэпидермальнымилимфоцитами — сателлитный некроз). Принарастании вакуольной дистрофиипроисходит отслойка эпидермиса собразованием пузырей.

По степени тяжестипоражения эпидермиса обычно определяюттяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степенивозникает вакуольная дистрофия базальныхклеток.

IIстепень характеризуется апоптозомкератиноцитовс массивным проникновением в эпидермислимфоцитов, а при III степени нарастаетпериваскулярная инфильтрация лимфоцитовдермы.

IV степень РТПХ характеризуетсянекрозом эпителиоцитов, возникновениемпаракератоза, а при эпидермальномнекролизе — отеком сосочков дермы.

Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычнопрямо зависит от количества инфильтрирующихэпидермис и дерму лимфоцитов.

Хроническаяреакция трансплантат против хозяина.При ранней лихеноидной хроническойРТПХ гистологические изменения сходныс таковыми при идиопатическом красномплоском лишае. Отмечаются выраженныйгиперкератоз, вакуольная дегенерациябазальных кератиноцитов.

Под эпидермисомформируется инфильтрат, в состав котороговходят лимфоциты, эозинофильныелейкоциты, некоторое количествоплазмоцитов и клетки, содержащие пигмент(меланофоры).

Отличием этого инфильтратаот инфильтрата при красном плоскомлишае является его меньшая плотностьи большее разнообразие входящих в егосостав клеток (при красном плоском лишаев состав инфильтрата входят в основномлимфоциты).

Поздняясклеротическая фаза хроническойреакции трансплантат против хозяинахарактеризуется гистологическойкартиной, сходной со склеродермией:формируется атрофия эпидермиса, местамисохраняется вакуольная дегенерациябазальных кератиноцитов. Атрофииподвергаются и придатки кожи.

В дерменарастает количество меланофоров,отмечаются очаговые периваскулярныелимфоцитарные инфильтраты, которыемогут располагаться и вокруг придатковкожи. Склеротические изменения захватываютв основном сосочковый слой дермы. В немизменяется состав коллагеновых волокон,содержание проколлагена I типаувеличивается.

Появляются активныефибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты,макрофаги и меланофоры.

Вклинической практике для компенсацииврожденнойиммунологической недостаточностиилиприобретеннойнедостаточностииногда вынужденыприбегать к пересадке клеток кроветворнойи лимфоидной ткани.

Поскольку в клеточномтрансплантате содержатся иммунокомпетентныеклетки, то, как правило, развиваетсяреакция этих клеток на антигеныреципиента.

Реакция получила названиереакции трансплантат против хозяина(РТПХ) .

Дляэкспериментального воспроизведенияРТПХ необходимо соблюдение следующихусловий:

1)реципиент должен быть толерантнымк введенным чужеродным клеткам;

2)трансплантируемые клетки должны обладатьиммунологической компетенцией;

3)между клетками донора и реципиентадолжны существовать антигенные различия.

Вэксперименте реакцию оценивают либопо увеличению селезенкиилилимфатическихузлов, либо по смертностииммунологически инертного реципиента,которому введены лимфоциты генетическиотличающегося донора.

Одиниз вариантов РТПХ – увеличение массы иколичества клеток в лимфатическом узле,регионарном к месту введения чужеродныхлимфоцитов. Схема постановки реакциипредставлена на рис.9.5.

Мышам(А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей(А или В) в подушечку одной из лап.Реципиент иммунологически толерантенк введенным клеткам, так как антигеныродителей полностью представлены вгибриде.

Через 7 дней определяют массуили количество клеток в подколенном(регионарном к месту введения клеток)лимфатическом узле. Отношение числаклеток в “опытном” лимфатическомузле к числу клеток в “контрольном”узле дает индекс РТПХ.

При отношенииопыт:контроль, дающем индекс более 1,3,реакция считается положительной.

Введенныечужеродные лимфоциты распознаютнеродственные антигены реципиента иформируют антигенспецифическую реакцию.В процесс распознавания включаются двесубпопуляции лимфоцитов: предшественникиCD8T-клетоки предшественникиCD4T-клеток. Результатом реакцииявляется накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Числоклеток в селезенке или лимфатическомузле увеличивается не только за счетпролиферации введенных лимфоцитов, нои в результате привлечения в зону реакциисобственных клеток реципиента.

Естественныекиллеры,натуральные киллеры(англ.Naturalkillercells(NK cells)) — большие гранулярныелимфоциты,обладающие цитотоксичностью противопухолевыхклеток и клеток, зараженныхвирусами.В настоящее время NK-клетки рассматриваюткак отдельный класслимфоцитов.NK выполняют цитотоксические ицитокин-продуцирующиефункции.

NK являются одним из важнейшихкомпонентов клеточноговрождённогоиммунитета.NK формируются врезультате дифференцировки лимфобластов(общих предшественников всех лимфоцитов).Они не имеютТ-клеточныхрецепторов, CD3 или поверхностныхиммуноглобулинов, но обычно несут насвоей поверхности маркеры CD16 и CD56 улюдей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей.

Около 80% NK несут CD8.

Этиклетки были названными естественнымикиллерами, поскольку, по раннимпредставлениям, они не требовалиактивации для уничтожения клеток, ненесущих маркеров главногокомплекса гистосовместимостиI типа.

Основнаяфункция NK – уничтожение клеток организма,не несущих на своей поверхности MHC1и таким образом недоступных для действияосновного компонента противовирусногоиммунитета -Т-киллеров.Уменьшение количества MHC1 на поверхностиклетки может быть следствием трансформацииклетки в раковую или действием вирусов,таких как папилломавирус и ВИЧ.

СпособностьNK распознавать «своё» и «чужое» наклетках определяется поверхностнымирецепторами. У NK существует сложнаясистема рецепторов,распознающих молекулы собственныхклеток организма.

Кроме того, NK имеютмножество рецепторов кстресс-индуцированнымклеточным лигандам, которые свидетельствуюто повреждении клетки.

К таким рецепторамотносятся естественные рецепторыцитотоксичности (natural cytotoxicity receptors(NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксическиефункции NK.

Цитокиныиграют ключевую роль в активации NK.Поскольку эти молекулы секретируютсяклетками при вирусной инфекции, онислужат сигналом для NK о присутствиивирусных патогенов. В активации NKпринимают участие цитокины IL-12, IL-15,IL-18, IL-2 и CCL5.

NK, как и макрофаги,нейтрофилыитучныеклетки, несут Fc рецепторы,которые активируют клетку при связываниис Fc фрагментами антител. Это позволяетNK атаковать инфицированные клеткиодновременно с гуморальным ответом илизироватьклетки с помощью антител-зависимогоцитотоксического действия.

  • Активирующие и ингибирующие рецепторы

Общая схема. Ингибирующий и активирующийсигналы NK.

Для предотвращения атаки на неповрежденныеклетки на поверхности NK имеется системарегуляторных рецепторов (inhibitory NK cellreceptors). Эти рецепторы можно разделитьна 2 больших семейства:

  • killer lectin- receptors (KLRs) — гомологи рецепторов-лектиновС типа.

  • killer cell immunoglobulin – receptors (KIRs) — рецепторы, содержащиеиммуноглобулин-подобныедомены.

Регуляторные рецепторы, связываясь снеповреждёнными молекулами MHCI, индуцируют ингибиторный сигнал,подавляя активацию NK .

Связываниеактивирующих рецепторов NK со своимилигандами (присутствующими только наповреждённых клетках) активируетцитотоксическую функцию NK.

Источник: https://studfile.net/preview/5874532/page:23/

WikiFirstTerapevt.Ru
Добавить комментарий